Журналіст Блейк Лангерманн із дружиною Лінн, розслідуючи справу про вбивство невідомої вагітної жінки, вирушають на вертольоті до пустельне село Арізони, де зазнають краху. Після падіння пілот гине і виживають лише журналісти. Лінн хапають місцеві жителі, і Блейк залишається біля вертольота, що розбився, один.
Дія Outlast відбувається у застарілій психіатричній лікарні. У лікарні герой-журналіст стикається з кровожерливо налаштованими безумцями. На відміну від багатьох подібних ігор, ігровий персонаж не має зброї, не вміє битися і змушений тікати і ховатися від ворогів, що його переслідують.
Кінцівки На відміну від попередньої частини гри та доповнення, у яких, всупереч домислам гравців, була лише одна кінцівка, Outlast 2, формально, має дві кінцівки: «хорошу», «нейтральну» та «погану»
Команда Red Barrels трохи після офіційного анонсу Outlast 2 розповіла, що розробка нової гри вестиметься на двигуні Unreal Engine 3. Як стало відомо, незважаючи на доступність передових систем четвертої версії движка, розробники вирішили не переходити на його використання у новій грі.